一、研究背景

CXCR4/SDF‑1α 趋化因子轴是驱动 三阴性乳腺癌（TNBC）转移的关键通路。细胞膜表面 CXCR4 存在单体、二聚体、高阶寡聚体动态缔合‑解离平衡，受体聚集状态直接决定下游信号输出。

二、研究方法

💡 研究目标：头对头比较 PCP、DCP 两种不同 CXCR4 聚集调控模式，解析下游生物学效应，并在 TNBC 转移模型评价体内抗转移药效。

三、主要研究结果

PCP 依靠 CM1CM2 卷曲螺旋在肿瘤细胞膜表面发生共组装，驱动 CXCR4 超聚集；DCP 在酸性条件下 pHLIP 插入细胞膜产生空间位阻，抑制 CXCR4 聚集。

CFPYFP FRET 实验证实二者可双向调控 CXCR4 聚集平衡。PCP 处理后聚合物随受体内吞进入胞内；DCP 则稳定锚定在细胞膜，不易发生内吞。

Fig.1 聚合物合成与理化表征

①PCP（促聚集）： 诱导强烈线粒体氧化应激，造成线粒体膜电位崩塌、mPTP 开放、能量 ATP 耗竭，主要抑制肿瘤细胞迁移、运动能力，迁移侵袭抑制效果最强；

Fig.2 PCP 优先诱导线粒体功能损伤，抑制肿瘤细胞运动能力

②DCP（去聚集）： 线粒体损伤与对照组 P‑BS 相近，不侧重线粒体通路；强效抑制 ERK/p‑ERK 信号，下调 VCAM‑1、多种整合素黏附分子，显著削弱肿瘤细胞同型聚集、内皮黏附、跨内皮迁移、胞外基质黏附，抗黏附效果最优。

Fig.3 DCP 优先抑制 ERK 通路，下调黏附分子削弱肿瘤细胞黏附

原位自发转移模型、细胞预处理 播散转移模型均证实：相较于传统聚合物拮抗剂 PBS，PCP 与 DCP 均可更强效抑制原发瘤生长，显著抑制肺部转移灶形成，延长小鼠生存期；其中DCP 整体治疗效果最优。

Fig.3 原位 TNBC 自发肺转移模型

Fig.4 播散性 TNBC 转移模型

生物分布证明DCP 可长期抑制肿瘤生长，显著延长小鼠生存期；血常规、血清生化、主要脏器 H&E 染色证明 PCP、DCP 无明显系统毒性，生物安全性良好。

Fig.5 体内长期抗肿瘤疗效与生物安全性

不需要小分子药物载荷，仅依靠高分子多肽的生物物理作用，扰动细胞膜 CXCR4 聚集平衡，即可产生强效抗转移效果；PCP 通过高分子自组装实现 CXCR4 促聚集；DCP 依靠 pHLIP 膜插入产生空间位阻实现 CXCR4 去聚集；二者分别作用于细胞运动、细胞黏附，最终抑制 TNBC 肺转移。

Fig.6 机制示意图

四、未来展望

本工作基于 HPMA 高分子平台，构建 PCP 促聚集、DCP 去聚集两套工程化聚合物，实现 CXCR4 受体聚集状态双向生物物理调控。PCP 通过诱导线粒体能量耗竭抑制肿瘤细胞迁移运动；DCP 通过抑制 ERK 信号通路下调黏附分子，削弱肿瘤细胞黏附能力。在三阴性乳腺癌原位自发转移、播散转移小鼠模型中，两套体系疗效均优于传统不改变受体聚集的聚合物拮抗剂 P‑BS，其中 DCP 整体治疗效果最优，且具备良好体内生物安全性。该研究证实，不依赖小分子药物载荷，直接调控膜 GPCR 受体聚集状态是极具潜力的抗肿瘤转移新策略。

后续可利用超分辨单分子成像解析 pHLIP 肽在受体之间膜插入的精细分子机制；进一步优化多肽接枝比例与高分子骨架；拓展该策略到更多 GPCR 靶点，开发更多无药物载荷高分子生物治疗制剂。