最近研究，华中科技大学同济医院胃肠肿瘤研究所团队在 Nature Communications 发表了题为“ Palmitic acid‑triggered B7H3 palmitoylation promotes immune escape ”的研究论文。揭示了棕榈酸（PA）通过酰基转移酶 ZDHHC24 催化 B7H3 第 496 位半胱氨酸（C496）棕榈酰化，抑制 SQSTM1/p62 介导的自噬降解以稳定 B7H3，进而抑制 CD8⁺T 细胞抗肿瘤活性。基于此设计的 E‑peptide 可阻断 ZDHHC24 与 B7H3 结合，联合 PD‑1 抑制剂展现显著协同疗效，为 MSS 结直肠癌免疫治疗提供新靶点。

MSS结直肠癌免疫逃逸的机制图

Fig. MSS结直肠癌免疫逃逸的机制图

一、研究背景

结直肠癌中，免疫检查点抑制剂对占比 85% 的 MSS 患者响应有限，亟需新靶点。

B7H3 作为免疫检查点蛋白，在肿瘤中高表达但蛋白稳定机制不明。

棕榈酰化作为重要翻译后修饰，可调控蛋白功能，棕榈酸（PA）参与免疫逃逸，但在 MSS 结直肠癌中的作用尚未明确。

此前仅知 B7H3 的 N‑糖基化可增强稳定性，其他修饰的调控作用未知，故本研究聚焦 PA 对 B7H3 棕榈酰化的调控及免疫逃逸效应。

二、研究结果

1. PA 触发 B7H3 棕榈酰化并增强其稳定性

MSS 肿瘤中 B7H3 蛋白高表达但 mRNA 无差异，提示翻译后修饰调控（图 1A‑B）。

代谢组学显示 MSS 肿瘤脂肪酸代谢异常，PA 含量升高（图 1C‑F）。

仅 PA 可浓度依赖性升高 B7H3 蛋白水平，促进其棕榈酰化；棕榈酰化抑制剂 2‑BP 加速 B7H3 降解（图 1G‑M）。

棕榈酸（PA）诱导的 B7H3 棕榈酰化增强 B7H3 蛋白稳定性

Fig.1 棕榈酸（PA）诱导的 B7H3 棕榈酰化增强 B7H3 蛋白稳定性

2. B7H3 C496 棕榈酰化抑制自噬降解

B7H3 通过自噬‑溶酶体通路降解，自噬抑制剂可阻断其降解（图 2A‑D）。

SQSTM1/p62 是 B7H3 的自噬 cargo 受体，SQSTM1 敲除可抑制 B7H3 降解（图 2E‑H）。

C496 是 B7H3 关键棕榈酰化位点，C496A 突变增强其与 SQSTM1 结合，加速自噬降解（图 2I‑P）。

B7H3 的 C496 位点棕榈酰化抑制 SQSTM1/p62 介导的自噬降解

Fig.2 B7H3 的 C496 位点棕榈酰化抑制 SQSTM1/p62 介导的自噬降解

3. B7H3 棕榈酰化抑制 CD8⁺T 细胞功能

棕榈酰化缺陷突变体（C278A）在免疫 competent 小鼠中肿瘤生长减慢，免疫缺陷小鼠中无差异（图 3A‑D）。

突变体肿瘤中免疫抑制细胞减少，CD8⁺T 细胞浸润及效应分子（GZMB、IFN‑γ）表达升高（图 3E‑R）。

耗竭 CD8⁺T 细胞后突变体的抑瘤效应消失，体外实验证实突变体增强 T 细胞杀伤活性（图 3S‑T）。

B7H3 棕榈酰化抑制 CD8+T 细胞的抗肿瘤活性

Fig.3 B7H3 棕榈酰化抑制 CD8⁺T 细胞的抗肿瘤活性

4. ZDHHC24 介导 B7H3 棕榈酰化且关联不良预后

ZDHHC24 与 B7H3 相互作用并共定位，其敲低降低 B7H3 棕榈酰化及稳定性（图 4A‑H）。

ZDHHC24 仅促进野生型 B7H3 棕榈酰化，减弱其与 SQSTM1 结合（图 4I‑M）。

ZDHHC24 在肿瘤中高表达，与肿瘤分期正相关，高表达患者生存期缩短（图 4N‑Q）。

Fig.4 ZDHHC24 介导的 B7H3 棕榈酰化促进蛋白稳定且与结直肠癌不良预后相关

5. ZDHHC24 通过 B7H3 棕榈酰化促进免疫抑制

肠上皮特异性 Zdhhc24 敲除小鼠的 CAC 模型中，肿瘤数量减少、CD8⁺T 细胞浸润增加（图 5A‑I）。

Fig.5 ZDHHC24 通过抑制 CD8⁺T 细胞抗肿瘤活性促进结直肠癌进展

ZDHHC24 敲低或过表达仅影响野生型而非棕榈酰化缺陷型肿瘤生长及 CD8⁺T 细胞功能（图 5J‑P、图 6A‑K）。

Fig.6 ZDHHC24 对 CD8⁺T 细胞抗肿瘤效应的抑制依赖于 B7H3 棕榈酰化

6. E‑peptide 的治疗效果及协同作用

E‑peptide 靶向 B7H3 与 ZDHHC24 结合区域，可降低 B7H3 棕榈酰化，促进其自噬降解，增强 T 细胞杀伤（图 7A‑L）。

Fig.7 靶向 B7H3 的 C496 位点棕榈酰化在体外增强 CD8⁺T 细胞功能

体内实验中，E‑peptide 抑制肿瘤生长，增加 CD8⁺T 细胞浸润及效应分子表达（图 8A‑V）。

Fig.8 合成肽（E‑肽）在体内激活抗肿瘤免疫

E‑peptide 与 PD‑1 抑制剂联合治疗显著延长荷瘤小鼠生存期，协同增强 CD8⁺T 细胞功能（图 9A‑L）。

Fig.9 联合阻断 B7H3 棕榈酰化与 PD‑1 可协同增强抗肿瘤效应

三、总结与展望

（一）总结

本研究明确 PA‑ZDHHC24‑B7H3 棕榈酰化轴是 MSS 结直肠癌免疫逃逸的关键通路：PA 诱导 ZDHHC24 催化 B7H3 C496 棕榈酰化，阻断自噬降解以稳定 B7H3，抑制 CD8⁺T 细胞活性。E‑peptide 可靶向阻断该通路，联合 PD‑1 抑制剂展现协同疗效，ZDHHC24 可作为预后标志物。

（二）展望

未来可深入探究 MSS 肿瘤中 PA 升高的机制；优化 E‑peptide 结构与递送方式，降低毒副作用；探索其与 CTLA‑4、LAG‑3 等抑制剂的联合策略；开展临床试验验证 B7H3 棕榈酰化水平的预测价值及 E‑peptide 的安全性与有效性，同时拓展该机制在其他肿瘤中的普适性研究。

参考文献：DOI:10.1038/S41467‑026‑68525‑X